Microbiota e depressione

Le funzioni gastrointestinali e centrali sono intrinsecamente connesse dal microbiota intestinale; anomalie in questo asse microbiota-intestino-cervello sono emerse come componente chiave nella fisiopatologia della depressione, portando a ulteriori ricerche nel tentativo di comprendere il potenziale neuroattivo dei prodotti del metabolismo microbico intestinale.

Qual è il ruolo che molecole di derivazione microbica – neurotrasmettitori, acidi grassi a catena corta, indoli, acidi biliari, metaboliti della colina, lattato e vitamine – svolgono nel contesto del comportamento emotivo?

Possono coesistere meccanismi diretti e indiretti:
– stimolazione diretta dei recettori centrali,
– stimolazione periferica dei mediatori neurali, endocrini e immunitari
– regolazione epigenetica dell’istone acetilazione e metilazione del DNA.

Vediamo in dettaglio.

Neurotrasmettitori

La maggior parte dei neurotrasmettitori centrali è presente anche nel tratto gastrointestinale, dove esercitano effetti locali che vanno dalla modulazione della motilità intestinale e dalla secrezione alla segnalazione cellulare. i lattobacilli e i bifidobatteri producono GABA; Escherichia coli (E. coli) produce 5-HT e dopamina; I lattobacilli producono acetilcolina e molti altri taxa microbici contribuiscono alla sintesi e al rilascio di altre molecole con proprietà neuroattive.

Sebbene non vi siano prove che i neurotrasmettitori derivati ​​dall’intestino raggiungano il cervello, questi composti possono influenzare la segnalazione del SNC attraverso la co-alimentazione di altri batteri commensali e la modulazione della fisiologia intestinale dell’ospite locale dopo l’assorbimento nel flusso sanguigno. Uno studio sulla somministrazione cronica di L. rhamnosus ai topi ha riportato cambiamenti nell’espressione del recettore GABA _A e GABA _B , nonché nei livelli di attività cerebrale, accompagnati da una riduzione dell’ansia e dei sintomi simili alla depressione. Allo stesso modo, L. brevis FPA3709, produttore di GABA, ha avuto un effetto antidepressivo quando somministrato ai ratti.

Acidi grassi a catena corta – SCFAs

Gli SCFA sono piccoli composti organici prodotti nel cieco e nel colon dalla fermentazione anaerobica di carboidrati alimentari prevalentemente indigeribili che si nutrono di altri batteri e vengono prontamente assorbiti nell’intestino crasso. Gli SCFA sono coinvolti nella funzione digestiva, immunitaria e centrale, sebbene esistano diverse prove sul loro impatto sul comportamento. La somministrazione dei tre SCFA più abbondanti (acetato, butirrato e propionato) ha dimostrato di alleviare i sintomi della depressione nei topi. A supporto del loro coinvolgimento con l’eziologia della depressione, nei pazienti con MDD è stata segnalata una deplezione di butirrato, acetato e propionato e un’alta abbondanza di batteri produttori di butirrato, come Faecalibacterium e Coprococcus spp., è stato rilevato in soggetti con indicatori di qualità della vita più elevata. I generi Faecalibacterium e Coprococcus sono batteri anaerobici Gram-positivi che fermentano le fibre alimentari per produrre SCFA. I faecalibatteri sono uno dei generi microbici intestinali più abbondanti, con importanti funzioni immunologiche e rilevanza clinica per una varietà di malattie, tra cui la MDD.

A livello locale, gli SCFA promuovono la salute dell’intestino modulando la regolazione energetica, il metabolismo del glucosio e l’omeostasi lipidica e regolano l’integrità della barriera intestinale migliorando l’espressione di giunzioni strette (in particolare butirrato). Legandosi a FFAR2, gli SCFA controllano il comportamento alimentare stimolando la produzione degli ormoni anoressigenici peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone e del peptide YY (PYY) da parte delle cellule enteroendocrine e della leptina da parte degli adipociti.

Metaboliti del triptofano

Il triptofano è un aminoacido essenziale coinvolto nella sintesi proteica. La sua degradazione metabolica da pèarte dell’ospite (TDO e IDO) e enzimi batterici (triptofanasi) danno origine a molecole neuroattive con proprietà modulanti dell’umore, tra cui 5-HT, chinurenina e indolo.

È noto che l’assunzione con la dieta di triptofano può modulare le concentrazioni centrali di 5-HT negli esseri umani e che l’esaurimento del triptofano aggrava i sintomi depressivi in ​​soggetti sani a rischio di depressione, oltre a risolverla nei pazienti depressi. Tuttavia, meno del 5% di triptofano viene convertito in 5-HT lungo il percorso dei metossiindoli dall’enzima triptofano idrossilasi; il restante 95% viene metabolizzato lungo la via della cinurenina dagli enzimi TDO e IDO.

La produzione di ormoni dello stress (es. Cortisolo) e citochine proinfiammatorie (es. Interferoni, TNF-a, interleuchine) stimolano rispettivamente la formazione di TDO e IDO, migliorando la produzione di chinurenina a spese della sintesi 5-HT. A sua volta, l’indebolimento del feedback inibitorio del 5-HT sulla produzione di cortisolo contribuisce al peggioramento di questo ciclo. Pertanto, i disturbi del metabolismo del triptofano (cioè lo shunt del triptofano dalla sintesi di 5-HT alla chinurenina) possono essere parzialmente responsabili dei disturbi dell’umore, cognitivi e del sonno tipici della depressione.

Lattato

Il lattato è un acido organico derivante da entrambi i processi dell’ospite dei mammiferi e dalla fermentazione delle fibre alimentari da parte dei batteri dell’acido lattico (ad esempio, L. lactis, L. gasseri e L. reuteri ), Bifidobacteria e Proteobacteria.

Il lattato può essere convertito da diverse specie batteriche in SCFA che contribuiscono al pool complessivo. Nel cervello, viene utilizzato come substrato energetico dai neuroni (grazie alla sua capacità di essere metabolizzato in glutammato), contribuisce alla plasticità sinaptica e sta alla base della formazione della memoria. Entrambi gli studi sui roditori e sull’uomo supportano un’associazione tra depressione e anomalie del lattato. Sono state misurate concentrazioni aumentate di lattato urinario in pazienti affetti da MDD grave rispetto ai controlli.

Poiché il lattato può anche essere sintetizzato dagli astrociti su richiesta neuronale come sottoprodotto della glicolisi, rimane difficile valutare l’effetto netto del metabolismo microbico sui livelli centrali di lattato e umore.

Acidi biliari

Gli acidi biliari sono acidi steroidi derivati ​​dal colesterolo sintetizzati nel fegato, secreti nell’intestino tenue e assorbiti nell’ileo. I due acidi biliari primari (nell’uomo e nei ratti), l’acido colico (CA) e l’acido chenodesossicolico (CDCA), subiscono ulteriori modifiche strutturali nell’intestino mediante il microbiota intestinale, che li converte in acidi biliari secondari e terziari. Gli acidi biliari hanno proprietà detergenti locali che consentono loro di emulsionare molecole lipofile e, a loro volta, facilitano la digestione e l’assorbimento dei nutrienti. Tuttavia, possono anche fungere da molecole di segnalazione per modulare il comportamento alimentare e, a loro volta, controllare l’omeostasi del glucosio, il metabolismo dei lipidi e il dispendio energetico.

Metaboliti della colina

La colina è un nutriente essenziale ottenuto principalmente dalla lecitina e dalla carnitina nella dieta, ma nell’uomo possono anche essere sintetizzate piccole quantità di colina nel fegato. La colina ha funzioni strutturali, epigenetiche e di segnalazione cellulare. È coinvolta nella sintesi di acetilcolina ed è un precursore dei componenti della membrana cellulare fosfatidilcolina e sfingomielina. Sebbene non sia un prodotto batterico di per sé , la colina viene scomposta dall’azione del microbiota intestinale in una serie di metaboliti, tra cui la trimetilglicina (betaina) e la trimetilammina (TMA).

Poiché il metabolismo della colina da parte del microbiota intestinale può esaurire le riserve di colina disponibili per l’ospite, i batteri che usano eccessivamente la colina possono imitare gli effetti della carenza di colina, come un aumento dell’insorgenza di malattie metaboliche, un più alto rischio cardiovascolare e un comportamento alterato.

Vitamine (acido folico)

La maggior parte dei batteri nell’intestino, come il Lactobacillus e il Bifidobacterium , sintetizzano le vitamine (in particolare le vitamine del gruppo B e la vitamina K) come parte dei loro processi metabolici nell’intestino crasso. Le carenze vitaminiche possono avere un impatto negativo significativo sulla funzione neurologica (ad es. Difetti del tubo neurale durante lo sviluppo del feto). L’acido folico, o vitamina B9, è una vitamina di origine microbica che è stata ampiamente implicata nella patologia della depressione, con un terzo dei pazienti depressi che presentano un deficit di folati.

L’acido folico può sintetizzare la tetraidrobiopterina (BH4), che a sua volta funge da cofattore per la conversione di fenilalanina e triptofano in neurotrasmettitori dopamina, noradrenalina e 5-HT.

L’impatto noto del microbioma sui percorsi coinvolti nella depressione, così come le prove che collegano il microbiota anormale e il comportamento depressivo, suggeriscono che il targeting del microbiota intestinale può essere una strategia attraente per migliorare le caratteristiche patologiche legate alla depressione. Un forte vantaggio di questo approccio è l’accessibilità del microbioma alla modulazione nutrizionale. Infatti, la somministrazione dei probiotici Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175si sono dimostrati efficaci nel normalizzare il microbioma intestinale e nell’alleviare i sintomi di ansia e depressione nel topo ma anche nell’uomo.

I componenti del microbiota intestinale si trovano in uno stato dinamico di equilibrio, dipendente dalla disponibilità del substrato, dall’esposizione ai composti antimicrobici e dalla competizione con altri ceppi batterici.

Chiarire questi meccanismi è essenziale per espandere la nostra comprensione dell’eziologia della depressione e per sviluppare nuove strategie per sfruttare gli effetti psicotropi benefici di queste molecole.

Gli interventi dietetici, anche attraverso l’integrazione con probiotici e prebiotici possono rappresentare nuove strategie terapeutiche per il disturbo depressivo maggiore.