Un eccesso di geni alla base del sottopeso

La conoscenza delle basi genetiche dell’obesità si è recentemente arricchita di una scoperta, per così dire, al contrario, frutto cioè dell’osservazione di un particolare riarrangiamento cromosomico che predispone ad una forma di magrezza estrema.

Lo studio, pubblicato su Nature, ha infatti dimostrato per la prima volta una causa genetica di sottopeso patologico.

Il sottopeso patologico è una condizione clinica eterogenea caratterizzata da un ritardo della crescita e anoressia nervosa.

Esaminando il DNA di oltre 95000 individui, i ricercatori dell’Imperial College London hanno osservato che la duplicazione spontanea di un tratto del cromosoma 16 era responsabile del sottopeso, definito tecnicamente in presenza valore di indice di massa corporea inferiore a 18,5.

Lo studio

Lo studio rappresenta il primo caso in cui il differente riarrangiamento di una stessa regione genomica, sia questo per delezione o amplificazione, determina fenotipi patologici totalmente opposti.

Obesità severa e sottopeso potrebbero avere, in alcuni casi, un’eziologia speculare secondaria ad effetti opposti sulla regolazione dell’equilibrio energetico.

La presenza di copie sovranumerarie di alcuni geni rappresenta un esempio di sovradosaggio genico, ossia una situazione in cui vengono prodotte quantità eccessive di proteine ed enzimi codificati dai geni duplicati.

Il segmento cromosomico indagato, comprendente circa 600 kilobasi, conterrebbe almeno 28 geni.

I ricercatori hanno riscontrato che oltre la metà dei bambini portatori della mutazione presentavano un tasso di crescita significativamente ritardato ed almeno un quarto di essi erano affetti da microcefalia e da disordini neurologici.

Precedenti studi avevano associato gli eventi di duplicazione di questa regione all’insorgenza della schizofrenia e la sua delezione all’autismo.

Non sorprendentemente, lo scorso anno gli stessi ricercatori avevano dimostrato che la perdita di alcuni geni presenti nello stesso tratto di cromosoma 16 ma solo una delle due copie, una condizione conosciuta come emizigosi, favoriva la una condizione diametralmente opposta di obesità grave associata ad iperfagia e ritardo mentale.

Il genoma

Philippe Froguel, principale autore della pubblicazione ha commentato lo studio facendo notare che la conoscenza del genoma umano presenti ancora vaste lacune e come la sua decifrazione riservi continue sorprese.

Il ricercatore ha inoltre osservato che, per quanto il dogma centrale della genetica affermi che ciascun gene sia presente in due copie, spesso non è affatto così.

Il genoma umano sarebbe piuttosto un’entità dinamica disseminata di “buchi”, ossia porzioni di DNA in cui segmenti di materiale genetico vengono perse ed altre in cui i geni subiscono eventi di duplicazione ed amplificazione.

Nella maggior parte dei casi, questi riarrangiamenti macroscopici non producono effetti, ma in altri possono condurre a gravi patologie.

Fino ad oggi sono stati identificate numerose alterazioni genetiche implicate nell’insorgenza del sovrappeso e dell’obesità, principalmente sindromi poligeniche dovute a comuni polimorfismi, ma anche rare condizioni monogeniche.

Diversamente, solo poche varianti geniche sono state descritte nel sottopeso.

Significato clinico

Lo studio rappresenta il primo caso in cui il differente riarrangiamento di una stessa regione genomica, sia questo per delezione o amplificazione, determina fenotipi patologici totalmente opposti.

L’impatto inverso delle due mutazioni suggerisce che obesità severa e sottopeso possano avere, in alcuni casi, un’eziologia speculare secondaria ad effetti opposti sulla regolazione dell’equilibrio energetico.

Al momento non si conosce l’identità dei geni contenuti nella regione cromosomica ma il team ha in programma di sequenziarne il DNA e attribuirvi una funzione per comprendere quale ruolo abbiano questi nei meccanismi di controllo dell’appetito e per porre le basi a nuove strategie terapeutiche per il trattamento dei comportamenti associati allo sviluppo dell’obesità e del sovrappeso patologico.