Rimodellamenti neurologici con la dieta

Uno studio sul modello animale
Rimodellamenti neurologici con la dieta

Per mantenere l’omeostasi, il corpo, compreso il cervello, riprogramma il suo metabolismo in risposta a un’alimentazione alterata o a una malattia.
Tuttavia, le conseguenze di queste sfide per il metabolismo energetico dei diversi tipi di cellule cerebrali rimangono sconosciute.

Lo studio

Un folto gruppo di ricerca tedesco ha generato un atlante completo del proteoma dei principali tipi di cellule del sistema nervoso centrale (SNC) da topi giovani e adulti, dopo averli alimentati con una dieta chetogenica (KD) a basso contenuto di carboidrati e ricca di grassi e poi durante la neuroinfiammazione.

Vie metaboliche preferite

In condizioni stazionarie, i tipi di cellule del SNC seguono modalità distinte e preferite nel metabolismo energetico.
Inaspettatamente, astrociti e oligodendrociti hanno fortemente arricchito le vie del metabolismo energetico, mentre neuroni, microglia e cellule endoteliali hanno mostrato punteggi di arricchimento notevolmente bassi.
In dettaglio, gli astrociti contenevano alti livelli di proteine correlate alla glicolisi, di proteine legate alla catena respiratoria/OXPHOS, al ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) e alla β ossidazione degli acidi grassi, in accordo con il robusto metabolismo ossidativo in questo tipo di cellula.

Le cellule nervose più influenzate dalla dieta

Quando la funzione cerebrale matura durante le prime settimane postnatali, i circuiti neuronali e le reti di cellule gliali si sviluppano per svolgere nuovi compiti. Gli oligodendrociti realizzano la mielinizzazione e la microglia elimina il materiale in eccesso dalle sinapsi e dalla mielina.
Per indagare se le cellule cerebrali adattano il loro metabolismo nel processo di maturazione cerebrale postnatale, i ricercatori hanno confrontato i proteomi cellulari dei topi del giorno 42 postnatale (P42) con set di dati equivalenti ottenuti dai topi in P14.
Durante questa fase critica dello sviluppo cerebrale postnatale tra P14 e P42, i topi vengono svezzati. Prima dello svezzamento, i principali metaboliti energetici nella periferia e anche nel SNC sono i corpi chetonici, prevalentemente β-idrossibutirrato e acetoacetato, che derivano dal consumo di latte materno ricco di lipidi. Dopo lo svezzamento e il passaggio al cibo a base di carboidrati, i corpi chetonici vengono sostituiti dal glucosio come principale substrato energetico.
Lo sviluppo cerebrale postnatale è accompagnato da un rimodellamento metabolico in tutti i tipi di cellule, con strategie specifiche per tipo di cellula, per mediare l’adattamento metabolico della corteccia alla maturazione cerebrale e all’input nutrizionale alterato dallo svezzamento.
Inaspettatamente, il confronto con la KD ha svelto strategie specifiche per tipo cellulare per gestire l’alterata disponibilità dei metaboliti energetici.

Astrociti e neuroni ma non oligodendrociti hanno dimostrato plasticità metabolica.

Gli oligodendrociti mostrano una flessibilità metabolica più bassa, poiché queste cellule gliali hanno seguito la loro riprogrammazione metabolica intrinseca durante la maturazione postnatale indipendentemente dalla nutrizione. Al contrario, gli astrociti mostrano la più alta plasticità metabolica in risposta all’input nutrizionale alterato.
La KD (usata come provocazione nello svezzamento) ha aumentato i livelli di corpi chetonici e ha migliorato l’ossidazione dei corpi chetonici e il successivo OXPHOS negli astrociti. La ridotta disponibilità di carboidrati ha comportato una diminuzione della glicolisi degli astrociti, diminuendo la produzione e, presumibilmente, il rilascio del prodotto glicolitico lattato. La sintesi gliale è una delle principali fonti fisiologiche di lattato del SNC, che alimenta la produzione di energia nei mitocondri neuronali.

Il lattato circolante rimane a livelli di controllo nei soggetti umani a seguito di una KD. Nei topi, KD ha aumentato l’abbondanza di MCT1 nei vasi cerebrali e, nonostante la ridotta sintesi degli astrociti, ha mantenuto i livelli di lattato corticale, contribuendo all’OXPHOS mitocondriale sostenuto nei neuroni corticali. In particolare, la KD ha aumentato non solo l’OXPHOS neuronale, ma anche le altre principali vie del metabolismo energetico, sebbene sia improbabile che tutte le vie siano aumentate simultaneamente in ogni neurone.
È noto che l’allattamento al seno migliora molti aspetti dello sviluppo postnatale nei bambini, comprese le capacità cognitive. Imitando la durata prolungata dell’allattamento al seno svezzando i topi a KD, la crescita cerebrale è risultata privilegiata rispetto all’aumento di peso corporeo e il metabolismo energetico è rafforzato nei neuroni, suggerendo che l’allattamento al seno dei mammiferi serve a supportare lo sviluppo del cervello.

La chetogenica nella neuroinfiammazione

I ricercatori tedeschi hanno poi indagato se i cambiamenti correlati al metabolismo energetico nei neuroni dei topi alimentati con KD possa anche rinvigorire i neuroni nel contesto della malattia neurodegenerativa.
Le disabilità permanenti nelle malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla (SM) sono causate da un danno neuronale progressivo. Insieme agli effetti negativi dell’ambiente proinfiammatorio, i neuroni sono a rischio di subire deficit energetici. Ciò è dovuto al costo energetico fortemente aumentato della conduzione dell’impulso quando gli assoni sono demielinizzati.
Inoltre, diverse malattie neurodegenerative sono associate all’import perturbata nel cervello di metaboliti energetici come il glucosio.

Per studiare la relazione tra la malattia demielinizzante e lo stato dei nutrienti periferici, i ricercatori hanno indotto l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) nei topi e monitorato i valori di glucosio nel sangue.
A 7 giorni dall’induzione, prima della comparsa dei sintomi clinici, i livelli di glucosio sono scesi a circa il 55% dei valori di controllo e sono rimasti a livelli bassi per tutto il periodo sperimentale.
La malattia EAE in corso si è riflessa in un aumento dei livelli di marcatori di malattia come il fattore nucleare κB2 e sistemi di scavenging per specie reattive dell’ossigeno (ROS) come la superossido dismutasi 1 (SOD1), proteine della famiglia del glutatione e catalasi. Al contrario, i marcatori della salute neuronale, come il fattore di crescita trasformante-β1 o la glicogeno sintasi chinasi 3β, erano notevolmente ridotti.

Nei neuroni dei topi EAE c’era una maggiore espressione correlata alla glicolisi e OXPHOS. L’EAE porta a un maggiore equipaggiamento dei neuroni corticali, a differenza dei neuroni del midollo spinale, con enzimi coinvolti nelle vie del metabolismo energetico, che ricordano gli effetti dell’alimentazione KD.

L’EAE di per sé non aumenta la chetosi periferica, potenzialmente limitata dalle limitate riserve di grasso adiposo. Tuttavia, indipendentemente dalla scarsità dei corrispondenti substrati energetici, l’EAE sembra interferire con il metabolismo energetico neuronale e induce la chetolisi neuronale.
I ricercatori hanno quindi esplorato se l’induzione della chetosi periferica potesse salvare la carenza di nutrienti circolanti (a causa dell’esaurimento del tessuto adiposo) nei topi EAE.

I topi EAE alimentati con KD hanno avuto solo lievi aumenti nelle vie del metabolismo energetico (glicolisi e chetolisi). La KD ha migliorato i sintomi clinici, attenuato la densità delle cellule infiammatorie e ridotto la dimensione media della lesione. In accordo con la ridotta espressione della malattia, l’espressione proteica di scavenger di ROS come la catalasi è stata attenuata nei neuroni di topi EAE alimentati con KD rispetto a topi EAE alimentati con SD.
Questi risultati dimostrano che l’EAE altera il metabolismo neuronale in una direzione simile all’alimentazione di KD senza aumentare la chetosi periferica. L’alimentazione di KD ai topi EAE fornisce il substrato energetico necessario per la chetolisi neuronale, contribuendo al miglioramento della malattia.

Significato clinico

Insieme, questi risultati evidenziano l’importanza del dialogo incrociato metabolico tra le cellule del SNC e tra la periferia e il cervello per gestire la variazione della nutrizione e le malattie neurologiche.

Bigliografia : Tim Düking, Lena Spieth, Stefan A Berghoff et al.

mar 4 ottobre 2022
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