Perché la chetogenica funziona

Una revisione aggiornata
Perché la chetogenica funziona

Il consumo di una dieta chetogenica ha diversi effetti sulla salute e si prevede che abbia un valore terapeutico nei disturbi neurologici, nella sindrome metabolica e nel cancro.

Studi recenti hanno dimostrato che una dieta chetogenica (KD) non solo sposta in modo pronunciato il metabolismo cellulare verso la pseudo-fame, ma esercita anche una varietà di funzioni fisiologiche su vari organi attraverso metaboliti che agiscono come substrati energetici, molecole di segnalazione e modificatori epigenetici.

La chetogenica come modificatore epigenetico

Oltre al loro ruolo come fonte di energia essenziale, i corpi chetonici potrebbero anche fungere da molecole di segnalazione. Una delle novità nel campo delle KD è la modifica globale dell’espressione genica da parte di metaboliti intermedi bioattivi che agiscono come modificatori epigenetici.

L’acetilazione dell’istone è fortemente correlata alla KD ed è correlata all’espressione genica, che è modulata dall’istone deacetilasi (HDAC) e dall’istone acetiltransferasi (HAT).

In generale, l’acetilazione dell’istone lavora per promuovere l’attivazione trascrizionale. L’istone caricato positivamente viene neutralizzato dall’aggiunta di un gruppo acetilico alle code dell’istone da parte degli HAT, determinando la ridotta interazione tra gli istoni e il DNA consentendo il legame dell’RNA polimerasi alla regione del promotore.

Al contrario, quando i gruppi acetilici vengono rimossi dagli HDAC, un legame più stretto tra istoni e DNA porta alla repressione trascrizionale.

In chetogenica, l’ossalacetato viene reindirizzato verso la gluconeogenesi, ma all’aumentare della produzione di chetoni, l’eccessiva glucogenesi epatica è sottoregolata, e consente all’ossalacetato di reagire con l’acetil-CoA per formare citrato. Il citrato dei mitocondri viene quindi trasferito al citoplasma e riconvertito in acetil-CoA, dopodiché agisce come donatore di acetile all’HAT nel nucleo.

Oltre al suo ruolo critico nell’acetilazione dell’istone, l’acetil-CoA è anche usato come substrato per l’acetilazione delle proteine non istoniche. Ciò implica il significato di una corretta chetogenesi nella regolazione fine dei livelli di metaboliti negli organelli/tessuti e nel mantenimento della loro funzione.

Il metabolita batterico butirrato è ben noto come un composto che agisce come un inibitore dell’HDAC. Lavorando di concerto con HAT, l’espressione genica è regolata dall’equilibrio dell’acetilazione e deacetilazione dell’istone.

La somiglianza della struttura chimica tra butirrato e beta-idrossi butirrato β-OHB fa sì che β-OHB sia un inibitore endogeno e specifico dell’HDAC di classe I che deacetila i residui di lisina sulle proteine istoniche e non istoniche.

β-OHB protegge inoltre dallo stress ossidativo attraverso l’acetilazione e la sovraregolazione dei geni di resistenza allo stress ossidativo. Di conseguenza, è stato dimostrato che l’inibizione dell’HDAC da parte del β-OHB è correlata a vari processi fisiologici come il mantenimento dell’omeostasi delle cellule epiteliali intestinali e l’orologio intestinale.

β-OHB funge anche da substrato per l’istone lisina β-idrossibutirrilazione (Kbhb), un nuovo tipo di modificazione epigenetica. Kbhb è significativamente indotto durante il digiuno prolungato ed associato alla sovraregolazione dei geni nelle vie metaboliche sensibili alla fame, accoppiando efficacemente il metabolismo con l’espressione genica. Nei linfociti T di memoria CD8 +, β-OHB è associato alla modifica epigenetica Kbhb a Lys 9 dell’istone H3 (H3K9) dei geni metabolici, portando alla sovraregolazione dei geni che regolano la formazione e il mantenimento dei linfociti T di memoria CD8 +.

Kbhb è una modifica post-traduzionale diffusa di proteine non istoniche ed è altamente specifica per fegato e reni. Molti siti Kbhb si sovrappongono ai residui di lisina che sono importanti per la funzione enzimatica, il che implica che Kbhb modula potenzialmente l’attività enzimatica. In particolare, modifica la proteina oncosoppressore p53, che si traduce in una ridotta acetilazione di questa proteina in parallelo con una riduzione dell’espressione genica a valle. Pertanto, Kbhb è un nuovo meccanismo regolatore sulla attività di p53, collegando così KD all’attività antitumorale, fornendo un promettente bersaglio terapeutico per il trattamento del cancro.

Corpi chetonici come ligandi endogeni per recettori accoppiati a proteine ??G

Alcuni metaboliti chiave, come gli acidi grassi a catena corta (SCFA), gli acidi biliari e i metaboliti intermedi, si legano ai recettori accoppiati a proteine G (GPCR) per attivare la trasduzione del segnale intracellulare e regolare una varietà di processi biologici.

In condizioni chetogeniche, un aumento del livello di β-OHB inibisce la lipolisi del tessuto adiposo attraverso il legame con GPR109A, mantenendo lo stato metabolico attraverso un meccanismo di feedback negativo. Nel cervello ischemico, i macrofagi infiltranti esprimono GPR109A, che media l’effetto neuroprotettivo della KD. Inoltre, il β-OHB sopprime l’attività del sistema nervoso simpatico (SNS) antagonizzando il GPR41 e diminuendo così la frequenza cardiaca.

Oltre agli effetti pleiotropici del β-OHB mediati dai GPCR, anche l’acetoacetato, un altro corpo chetonico, esercita effetti fisiologici per mantenere l’omeostasi energetica tramite la segnalazione GPCR. Ad esempio, l’acetoacetato migliora l’attività della lipoproteina lipasi plasmatica (LPL) tramite GPR43. Al contrario, la drastica riduzione dell’abbondanza batterica intestinale e la conseguente diminuzione degli SCFA intestinali, prodotti della fermentazione batterica, nello stato di digiuno, sopprimono la segnalazione SCFA-GPR43, attenuando così l’attività intestinale di LPL.

Prendendo insieme questi risultati, il GPR43 tessuto-specifico con i suoi ligandi distinti controlla l’aumento della lipolisi sistemica in condizioni chetogeniche, consentendo un dispendio energetico efficiente per soddisfare la domanda energetica locale.

Bigliografia : Mari Murakami, Paola Tognini

mar 8 marzo 2022
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