Olio EVO, fonte di salute

Focus sull’acido oleanolico
Olio EVO, fonte di salute

I nutrienti assunti con la dieta esercitano effetti protettivi nei confronti dell’obesità e dei relativi disturbi metabolici e cardiovascolari, interferendo con le vie molecolari che portano a queste patologie. L’olio d’oliva, componente fondamentale della dieta mediterranea, fornisce un’eccezionale matrice lipidica altamente ricca di molecole bioattive.
Tra questi, gli acidi triterpenici pentaciclici (cioè l’acido oleanolico) hanno acquisito rilevanza clinica nell’ultimo decennio per le variegate azioni biologiche, in particolare in termini di funzione vascolare, obesità e insulino-resistenza.

Meccanismi molecolari alla base degli effetti anti-obesità degli acidi triterpenici

Gli acidi triterpenici dell’olio d’oliva, in particolare l’acido oleanolico, hanno mostrato effetti benefici sull’obesità e relative complicazioni in modelli animali in vitro e in vivo. Sebbene queste proprietà siano chiare in termini di peso corporeo, glicemia, sensibilità all’insulina, adiposità e funzione cardiovascolare, i meccanismi alla base di queste azioni sono complessi. L‘insulina è un regolatore chiave dell’omeostasi del glucosio attraverso le principali azioni regolatorie negli organi periferici e nel cervello. In particolare, in risposta alla alimentazione, la secrezione di insulina dalle cellule beta determina, tra l’altro, la produzione di glucosio e glicogeno nel fegato, l’assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico, l’attenuazione della lipolisi nel tessuto adiposo, la riduzione centrale dell’intake alimentare, la vasodilatazione e l’escrezione del glucosio. 
Tra i triterpeni dell’olio d’oliva, l’acido oleanolico è noto per regolare l’azione dell’insulina e il metabolismo del glucosio.

La somministrazione di acido oleanolico ha ridotto i livelli plasmatici di glucosio sia nei ratti iperglicemici che nei topi obesi indotti dalla dieta con una significativa attenuazione della resistenza all’insulina, del peso corporeo e dell’adiposità. L’acido oleanolico è anche in grado di migliorare la glicemia e l’insulina nei topi diabetici.

I meccanismi attraverso i quali l’acido oleanolico agisce sull’omeostasi dell’insulina e del glucosio sembrano essere complessi e multitarget. Un meccanismo principale coinvolge la produzione e l’assorbimento di glucosio nel fegato. La somministrazione intraperitoneale di acido oleanolico per 2 settimane ha portato a un ripristino della gluconeogenesi epatica, disfunzione mitocondriale e infiammazione nei topi diabetici db/db. Questi effetti sono stati associati a una riduzione della glicemia a digiuno, dell’insulinoemia a digiuno e del peso corporeo.

Alterazioni nei livelli di glicogeno prodotti dal fegato e dai muscoli sono state osservate anche dalla somministrazione orale di acido oleanolico in ratti prediabetici indotti da una dieta ricca di grassi. Oltre all’azione dell’acido oleanolico sulla produzione di glucosio, questo acido triterpenico è in grado di indurre una doppia azione agonista sul recettore gamma/alfa attivato dal proliferatore del perossisoma ((PPAR)γ/α) negli adipociti e la traslocazione di GLUT4 nei mioblasti, indicando un meccanismo basato sull’adipogenesi e sull’assorbimento del glucosio nei tessuti periferici, che si traduce in un miglioramento del diabete di tipo 2.

Oltre ai meccanismi basati sulla produzione e assorbimento del glucosio, l’acido oleanolico influisce anche sulla secrezione pancreatica di insulina, in vitro. L’acido oleanolico influenza specifici bersagli infiammatori per migliorare la sensibilità all’insulina sia nel fegato che nel tessuto adiposo. In particolare, le citochine pro-infiammatorie e alcuni geni lipogenici nel fegato e nel tessuto adiposo sono stati attenuati dall’acido oleanolico per via intraperitoneale e orale in topi obesi indotti dalla dieta.

Gli effetti antinfiammatori possono migliorare la sensibilità all’insulina in questi tessuti portando a un migliore test del glucosio orale, test di tolleranza all’insulina, attenuazione dell’adiposità e una sostanziale riduzione dell’aumento di peso corporeo, anche senza nessun cambiamento nell’assunzione di cibo.

In sintesi i meccanismi coinvolgono principalmente le vie legate alla gluconeogenesi e alla glicogenolisi epatica, IRS-1/PI3K/Akt nel tessuto adiposo e nel fegato e l’assorbimento del glucosio nel muscolo.

Gli acidi triterpenici sono attivi anche sull’omeostasi lipidica, sull’adiposità e sull’infiammazione. Nella sindrome metabolica, il fegato mostra una maggiore espressione di fattori di trascrizione coinvolti nell’adipogenesi, nella sintesi degli acidi grassi e nella resistenza all’insulina. La sovraregolazione incontrollata della proteina legante gli elementi regolatori degli steroli 1 (SREBP-1) porta ad un aumento della lipogenesi epatica che induce resistenza all’insulina. In uno studio indotto dal fruttosio sul fegato grasso di ratto, l’acido oleanolico ha soppresso l’espressione dei geni sensibili a SREBP-1c e SREBP-1c e la sintesi di enzimi lipogenici, come l’acido grasso sintetasi (FAS), ACC e stearoil-coenzima- del fegato desaturasi-1 (SCD1).

Inoltre, come mediatore lipogenico, PPARα è coinvolto nella sintesi, degradazione, stoccaggio, trasporto, chetogenesi e metabolismo delle lipoproteine ??degli acidi grassi. Negli studi con acido oleanolico, gli autori hanno riportato un miglioramento del metabolismo lipidico del fegato attraverso le vie mediate da PPARα, mostrando un effetto antinfiammatorio e antiobesità nei topi obesi.

Inoltre, il tessuto adiposo secerne peptidi bioattivi, come le adipochine, che agiscono localmente (autocrino/paracrino) e sistemicamente (endocrino). L’effetto endocrino del tessuto adiposo viene interrotto nell’obesità portando a dislipidemia, effetti protrombotici e pro-infiammatori, iperglicemia e insulino-resistenza. In particolare, è stato riscontrato che l’acido oleanolico riduce la visfatina, un’adipochina pro-infiammatoria grasso-specifica, negli adipociti attraverso l’inattivazione di PPARγ]. Inoltre, l’acido oleanolico ha inibito l’espressione della perilipina A negli adipociti, un effetto che è stato associato alla protezione contro l’obesità indotta dalla dieta. Le malattie metaboliche legate all’obesità mostrano un aumento dell’accumulo di grasso, in cui i macrofagi svolgono un ruolo importante nella progressione dell’infiammazione cronica di basso grado, guidata dal tessuto adiposo ipertrofico e dalle cellule immunitarie.

Il fenotipo del macrofago M1 altamente pro-infiammatorio, promosso dall’attivazione dei linfociti B e T, costituisce la struttura della corona attorno agli adipociti morenti negli individui obesi, mentre il tessuto adiposo bianco magro è dominato dalla popolazione di macrofagi di tipo M2, un ambiente antinfiammatorio associato alla risposta immunitaria di tipo Th2. L’ambiente antinfiammatorio dei macrofagi di tipo M2 è dovuto alla loro secrezione di citochine antinfiammatorie, come MRC1 e IL-10. Ebbene, l’acido oleanolico attenua l’infiammazione del tessuto adiposo deviando l’infiltrazione e la polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo antinfiammatorio M2, riducendo il rapporto M1/M2 e diminuendone le dimensioni in un topo modello di obesità. Inoltre, i risultati hanno mostrato che i marcatori delle adipocitochine pro-infiammatorie M1 derivati ??dai macrofagi, come l’ossido nitrico sintasi (iNOS), l’interleuchina 6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) dai tessuti adiposi e le chemochine (cioè, la proteina chemioattrattiva dei monociti-1 (MCP1)) erano significativamente ridotte nel grasso bianco dell’epididimo dei topi rispetto ai topi controllo.

D’altra parte, l’effetto antinfiammatorio dell’acido oleanolico sull’attivazione pro-infiammatoria dei macrofagi M1 a causa dello stress ossidativo è mediato dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nelle cellule RAW264.7, nei macrofagi derivati ??dal midollo osseo e nei topi adiposo bianco tessuto. Inoltre, l’acido oleanolico ha portato ad un’attenuazione dell’espressione della caspasi-1 e delle citochine infiammatorie, come l’interleuchina 1beta (IL-1β), l’interleuchina 18 (IL-18) e la produzione di ROS. Alcuni ROS agiscono come secondi messaggeri per propagare i segnali infiammatori e sono prodotti da diverse fonti, come il metabolismo degli acidi grassi perossisomiali, le cellule fagocitiche, il citocromo p450 o la catena respiratoria mitocondriale. In particolare, i canali anionici voltaggio-dipendenti abbondanti nelle proteine ??della membrana mitocondriale (VDAC) sono fondamentali per la produzione di ROS; il trattamento con acido oleanolico sottoregola i VDAC.

Un altro meccanismo principale alla base delle proprietà antinfiammatorie dell’acido oleanolico è la fosforilazione dell’AMPK nello stato infiammatorio. Il trattamento di ratti trattati con fruttosio e acido oleanolico ha dimostrato una ridotta espressione dei geni IL-6 e TNFα mediata dall’aumentata espressione di AMPK nel muscolo scheletrico. In particolare, IL-6 è sintetizzata da un ampio numero di cellule, come adipociti e macrofagi, in fibroblasti e cellule muscolari scheletriche ed è fortemente associata all’obesità e all’insulino-resistenza. Studi in vitro hanno riportato che l’acido oleanolico potrebbe stimolare la fosforilazione di AMPK nei macrofagi THP-1.

Infine, anche le proprietà antiossidanti dell’acido oleanolico svolgono un ruolo nella neuroinfiammazione. Infatti, l’obesità altera le vie di segnalazione dell’insulina e sembra essere responsabile del processo neuroinfiammatorio e del deterioramento cognitivo. In questo senso, l’acido oleanolico ha mostrato azioni benefiche sulla neuroinfiammazione nelle cellule microgliali BV2 attivate da LPS, ha ridotto il rilascio di IL-1, IL-6, TNFα e ossido di azoto (NO) e ha indotto una modesta inibizione della produzione di ROS. Questi effetti sono stati associati a una down-regulation dei geni che codificano per citochine e NO sintasi inducibile (iNOS), nonché al ripristino dei livelli di glutatione.

Tra tutti i triterpenoidi contenuti nell’olio d’oliva, l’acido oleanolico è il composto più studiato per gli effetti sulla salute legati alle sue proprietà vasoattive. Meccanicamente, l’acido oleanolico induce il rilassamento vascolare favorendo il rilascio di NO dall’endotelio, un processo che non richiede calcio endoteliale e coinvolge la fosforilazione PI3K-dipendente di Akt-Serina (Ser) (473) seguita dalla fosforilazione di eNOS- Ser (1177) nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). 
D’altra parte, alcuni studi suggeriscono che l’acido oleanolico può agire anche attraverso vie indipendenti dall’endotelio per esercitare le sue azioni vasoprotettive.

L’acido oleanolico infatti induce il rilascio di prostaciclina dipendente dalla ciclossigenasi-2 nelle cellule muscolari lisce vascolari umane. Inoltre, i rilassamenti indotti da un derivato sintetico dell’acido oleanolico sono stati mediati dall’attivazione della ciclossigenasi endoteliale o dall’adenosina 5′-trifosfato (ATP) della muscolatura liscia indipendente dall’endotelio e attivati ??dal voltaggio K + canali nell’aorta e nelle piccole arterie mesenteriche da Ratti normotesi Wistar.

Complessivamente, questi dati dimostrano che l’acido oleanolico ha una modalità d’azione multitarget nei vasi, che fornisce approfondimenti molecolari sui promettenti benefici cardiovascolari di questo composto.

Gli effetti delle diete arricchite con acido triterpenico su alcuni dei parametri cardiovascolari alterati associati all’obesità sono stati valutati in vari studi sperimentali.  Un intervento dietetico di dieci settimane con olio di sansa d’oliva con alte concentrazioni di acido oleanolico e maslinico in topi nutriti con una dieta ricca di grassi ha portato a una sostanziale riduzione del peso corporeo, della resistenza all’insulina e dell’infiammazione del tessuto adiposo.

Prospettive future

I triterpeni pentaciclici contenuti nell’olio d’oliva, in particolare l’acido oleanolico, sono importanti nutraceutici con notevole potenza farmacologica.

I principali meccanismi alla base della regolazione del peso corporeo, della glicemia e della sensibilità all’insulina da parte dell’acido oleanolico coinvolgono la regolazione della produzione e dell’assorbimento di glucosio, le cascate di segnalazione dell’insulina nel fegato e nel tessuto adiposo bianco e l’attivazione di PPARγ/α.

L’effetto antiossidante dell’acido oleanolico nel fegato e nel tessuto adiposo è anche cruciale nell’effetto antiobesità, inibendo la produzione di citochine pro-infiammatorie e segnalando l’inflammasoma NLRP3 o anche deviando l’infiltrazione-polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo antinfiammatorio M2 in un modello murino di obesità.

Inoltre, gli effetti cardiovascolari degli acidi triterpenici nell’olio d’oliva contribuiscono in modo significativo agli effetti benefici di questi componenti alimentari nella sindrome metabolica. In particolare, l’acido oleanolico è un potente vasodilatatore che agisce principalmente attraverso il rilascio endoteliale di NO portando alla vasodilatazione, che è un meccanismo efficace per migliorare la disfunzione endoteliale in patologie come l’ipertensione.

Tuttavia, questo composto è anche in grado di indurre vasodilatazioni indipendenti dall’endotelio e questo effetto contribuisce alle sue benefiche azioni vascolari.

Poiché l’acido oleanolico può regolare la trascrizione di geni coinvolti nelle vie infiammatorie e metaboliche in diversi tessuti, può anche essere una promettente strategia basata sulla dieta per promuovere la risoluzione dell’infiammazione e i successivi disordini metabolici associati all’obesità. Oltre alle sue proprietà antiossidanti e alla sua capacità di regolare la funzione mitocondriale, il metabolismo degli adipociti e la funzione secretoria, l’acido oleanolico è considerato un probabile candidato per ridurre l’infiammazione e lo stress ossidativo associati all’obesità.

I soggetti con sindrome metabolica sono ad aumentato rischio di diabete mellito di tipo 2, malattie cardiovascolari, steatosi epatica non alcolica, disturbi neurodegenerativi e alcuni tipi di cancro, a causa di fattori fisiopatologici cronici, come obesità, dislipidemia, ipertensione e iperglicemia. Pertanto, considerando le azioni di questi acidi triterpenici dell’olio d’oliva nella regolazione dell’espressione dei fattori di trascrizione, delle protein chinasi e di altri bersagli molecolari associati all’obesità e alle malattie correlate, la loro incorporazione nella dieta è una strategia promettente per gestire la progressione dei componenti dell’obesità-malattie associate, come l’insulino-resistenza e il diabete mellito di tipo 2.

Bigliografia : Carmen M Claro-Cala, Francesc Jiménez-Altayó, Sebastián Zagmutt

mar 28 giugno 2022
Condividi su :
VEDI ANCHE
Mediterranea: la dieta che disinfiammaMediterranea: la dieta che disinfiamma
L’intervento a lungo termine con il modello della dieta mediterranea potrebbe prevenire le malattie in popolazioni ad alto rischio cardiovascolare.
mar 28 settembre 2021
poche_caloriePoche calorie, tanta forza
Le diete che imitano il digiuno attivano processi immunitari antitumorali ma sono necessari altri studi clinici per studiarne l’efficacia.
mar 18 gennaio 2022
Parliamo di ...
  • Grassi
    Grassi
    I grassi sono presenti soprattutto nei condimenti, e rappresentano la principale riserva energetica dell’organismo.
  • Fabbisogni in caso di sovrappeso e obesità nell'adulto
    Sovrappeso e obesità nell’adulto
    Sovrappeso e obesità sono condizioni patologiche multifattoriali; richiedono interventi di prevenzione e trattamento precoce.
  • Diabete mellito
    Il diabete è una malattia metabolica cronica caratterizzata da un aumento del glucosio nel sangue, dovuto a un deficit di insulina.