Gli effetti della chetogenica sul ritmo circadiano

Meccanismi molecolari

L’orologio circadiano esiste in quasi tutti i tessuti e orchestra i ritmi fisiologici, consentendo agli organismi di adattarsi alle fluttuazioni quotidiane dell’ambiente.

L’orologio molecolare è rappresentato da un circuito di feedback trascrizionale-traduzionale autoregolatore e sintonizzato sul ciclo luce/oscurità.

Questo ingranaggio molecolare comprende gli attivatori trascrizionali CLOCK e BMAL1 e le proteine repressive PER e CRY.

La proteina eterodimerica CLOCK-BMAL1 si lega ai loci genomici PER e CRY, i cui prodotti proteici reprimono la propria trascrizione. Un ciclo di feedback secondario dell’orologio molecolare comprende i recettori nucleari orfani REV–ERBα e RORα, la cui espressione genica è regolata ancora da CLOCK–BMAL1. L’espressione di BMAL1 è regolata dal repressore trascrizionale REV–ERBα e dall’attivatore RORα.

In molti tessuti periferici come il fegato, gli oscillatori circadiani possono anche essere trainati dai ritmi di alimentazione quotidiana, che disaccoppiano gli orologi periferici dall’orologio centrale nel nucleo soprachiasmatico (SCN).

Insomma, la composizione del cibo e la tempistica dei pasti influiscono sull’attività circadiana.

Nutrirsi con una dieta ricca di grassi (che causa tra l’altro la sindrome metabolica) induce uno spostamento di fase dell’orologio circadiano e altera il ritmo diurno del trascrittoma attraverso cambiamenti dinamici nel metaboloma e nel microbioma.

Allo stesso modo, anche i corpi chetonici e la provocazione nutrizionale di una dieta chetogenica KD influenzano la biologia circadiana, ma è interessante notare che producono cambiamenti diversi nell’orologio rispetto alle diete ricche di grassi.

PERIOD2 (PER2) nel fegato regola la produzione di β-OHB, che serve come segnale per anticipare il tempo di alimentazione.

Inoltre, l’alimentazione KD influenza i ritmi diurni nei tessuti periferici ed è interpretata in modo differenziale dagli orologi tessuto-specifici.

Il reclutamento del fattore di trascrizione dell’orologio centrale BMAL1 nei geni metabolici è potenziato nel fegato dopo il consumo di KD, dirigendo l’organismo verso l’adattamento sistemico alle condizioni chetogeniche. Al contrario, l’alimentazione KD induce la riprogrammazione trascrizionale circadiana del metabolismo energetico intestinale, che è controllato da meccanismi core indipendenti dall’orologio. In particolare, il livello di β-OHB in ciascun organo mostra profili ciclici distinti, che si traducono in modulazione dipendente dall’ora del giorno dell’attività della istone deacetilasi, in particolare nell’intestino.

In altre parole, dopo il consumo di KD, il ritmo circadiano nel fegato è potenziato da BMAL1, mentre l’espressione genica ritmica nell’intestino è parzialmente controllata dall’oscillazione de novo mediata da β-OHB.

La conseguenza sono i cambiamenti circadiani paralleli nell’espressione intestinale dei geni mediati dal regolatore trascrizionale chiave del metabolismo lipidico: il recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARα).

Sebbene la fase dei geni dell’orologio circadiano centrale come BMAL1 e CLOCK sia inalterata, non si sa se la KD possa provocare uno spostamento della fase circadiana: alcuni studi dicono che viene anticipata nel fegato, altri che viene ritardata nel fegato e nel cervello.

È possibile che differenze nella composizione del KD e nella durata dell’alimentazione possano portare a effetti diversi sull’orologio periferico.

Significato clinico

La dieta chetogenica modula la funzionalità circadiana in modo tessuto-specifico, suggerendo che il consumo di KD induce firme molecolari circadiane uniche in vari organi.

Bigliografia :  Mari Murakami, Paola Tognini

mar 15 marzo 2022
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