Geni modificatori, quale ruolo nei tumori BRCA1-2?

La presenza di alcuni polimorfismi sembra avere solo un debole effetto sull’insoergenza della patologia, così evidenzia un recente studio.

I tumori BRCA1 e 2 rappresentano due sottotipi di carcinoma mammario caratterizzati da una ben definito profilo genetico. Le due forme, infatti, possiedono mutazioni inattivanti nei geni Breast Cancer Type 1 e Type 2 susceptibility protein, entrambi dotati di attività oncosoppressore. Queste due proteine, pur presentando strutture piuttosto differenti, svolgono funzioni di riparazione del DNA danneggiato essendo “a guardia del genoma” e impediscono così la transizione verso il comportamento neoplastico che generalmente caratterizza le cellule che hanno subito un esteso danno alle molecole ereditarie.

 

Tuttavia, i due sottotipi tumorali BRCA1 e BRCA2 presentano una penetranza variabile, sarebbe a dire che la malattia non sempre si manifesta, pur in presenza di mutazioni patogeniche. La probabilità di insorgenza del tumore potrebbe infatti dipendere dalla concomitante attività di fattori modificatori genetici e ambientali, legati allo stile di vita. Attualmente si conoscono due geni modificatori, entrambi direttamente o indirettamente attivi nel mantenimento dell’integrità genomica: proibitina (PHB) e metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR).

 

Per valutare il ruolo di questi due fattori nel modulare la probabilità di insorgenza del tumore è stato condotto un vasto studio multicentrico internazionale a cui hanno preso parte anche i ricercatori italiani di Pisa e Milano. Il consorzio di scienziati ha testato l’impatto di alcune comuni varianti genetiche dei due geni, polimorfismi, sul rischio di carcinoma mammario e ovarico.

 

In totale sono stati analizzati 4102 individui affetti da tumore portatori di mutazioni nel gene BRCA1 e 2093 relativi al gene BRCA2. Un secondo gruppo di pazienti derivava dal Consortium of Investigators of Modifiers, un iniziativa di ricerca inglese che si dedica specificamente allo studio degli elementi genetici modificatori nel tumore BRACA1 e BRCA2, rispettivamente 6211 e 2902 individui. In particolare gli autori hanno valutato la presenza dei seguenti polimorfismi genetici dovuti a singole sostituzioni nucleotidiche: PHB 1630 C>T (rs6917) e MTHFR 677 C>T (rs1801133).

 

Complessivamente, i ricercatori non hanno potuto evidenziare alcuna associazione tra i polimorfismi dei geni PHB e MTHFR e i tumori BRCA1 e BRCA2 quando le patologie ovarica e mammaria erano analizzati separatamente. Invece, l’analisi simultanea dei tumori ovarici e mammari dimostrava chiaramente che i portatori di mutazioni inattivanti del gene BRAC1 e il raro genotipo TT del polimorfismo PHB 1630 C>T presentavano un rischio superiore di sviluppare la neoplasia.

 

Secondo gli autori questo particolare genotipo potrebbe influenzare la probabilità del tumore mammario e ovarico nei soggetti portatori di mutazioni nel gene BRCA1, tuttavia questa associazione necessita una conferma in campioni può vasti.

Bigliografia :

Fonti :

gio 7 giugno 2012
VEDI ANCHE
Parliamo di …